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HMGB1中的警报告诉我们什么是细胞应激反应
时间:2019-08-06 点击次数:213

HMGB1中的警报告诉我们什么是细胞应激反应

 

作为大多数细胞类型中存在的核蛋白,HMGB1(高迁移率族组1)是健康和疾病中免疫系统的关键介质。 对HMGB1的兴趣急剧增加,因为该蛋白已被证明对细胞对压力的反应至关重要,并在许多疾病状态中发挥重要作用,包括传染病,缺血,免疫紊乱,神经退行性疾病,代谢紊乱,尤其是 ,癌症。 在哺乳动物中高度保守,HMGB1(也称为HMG-1和两性蛋白)主要位于染色质中,其稳定染色体结构并在控制基因表达中起关键作用。

 

在细胞应激过程中,HMGB1也可以被修饰并转移到胞质溶胶中并通过免疫细胞的分泌而被主动释放,或被受损的细胞被动释放,因为细胞立即呼救。它参与染色质稳定性,基因表达,细胞内信号传导,免疫调节,炎症,细胞死亡和许多其他过程,使HMGB1成为一个非常有前途的临床生物标志物,也是一个有吸引力的治疗靶点,正在成为一个广泛的转化医学领域。

 

HMGB1的发现和表征

1973年,伦敦癌症研究所的Graham Goodwin和Ernest Johns发表了他们在小牛胸腺染色质中发现的一组蛋白质的发现,他们在凝胶电泳中快速迁移后称其为高迁移率组(HMG)。 在接下来的二十年中,HMG组的个体成员被识别和表征。 2001年,HMG组成员更名为HMGA,HMGN和HMGB子成员,包括HMGB1(高移动性组框1)。 它们对翻译后修饰的敏感性,如磷酸化,乙酰化和氧化还原修饰,控制其细胞分布和功能,导致2014年进一步修订命名法。

 

通过炎症反应生存至关重要的警报

HMGB1是动物进化和存活的关键。正如意大利米兰圣拉斐尔大学分子生物学教授Marco Bianchi教授解释的那样,“HMGB1在动物,特别是哺乳动物中高度保守,并且是炎症的核心,炎症是动物在其环境中发展的最重要机制之一 - 无论是感染,身体创伤还是不需要的发展癌症这样的组织。”

 

HMGB1最初位于细胞核中,具有许多功能,包括通过组蛋白结合稳定和调节核小体功能,影响转录率和基因表达,以及支持DNA修复。

 

 HMGB1是一种警报,是称为DAMP(危险相关分子模式)的蛋白质组的内源成员,并且由免疫活性细胞(例如巨噬细胞)主动释放,或被死亡,死亡或受损细胞被动释放。其作用取决于翻译后的修饰,并在一定程度上取决于氧化还原状态。

 

未修饰HMGB1的被动释放表明存在死细胞和组织损伤。 HMGB1一旦被乙酰化并从细胞核移位到胞质溶胶中,也可以被主动释放,然后分泌作为细胞的第一次呼救。

 

当它离开细胞时,完全还原的HMGB1与一种叫做CXCL12的小趋化因子结合,形成一种能够募集免疫细胞的复合物。这些细胞产生氧反应性物质以氧化HMGB1,形成二硫键,这种同种型结合受体TLR4,TLR4是细菌成分脂多糖的受体。 Marco Bianchi教授继续说道,“非常有趣的是炎症细胞的募集和激活是由相同的蛋白质进行的,但是在不同的氧化还原状态下。并且非常有趣的是,细胞基本上以相同的方式对细胞损伤和细菌攻击作出反应,导致炎症。然后,炎症启动不同的程序以阻止损伤并重建组织。”

 

比安奇教授补充道:“HMGB1的第三种氧化还原形式涉及半胱氨酸氧化成半胱氨酸 - 砜,并作为炎症消退的标志物。”

 

因此,HMGB1参与许多细胞外过程,包括炎症,免疫,细胞迁移,侵袭,增殖和分化,抗微生物防御和组织再生。蛋白质也可以存在于细胞膜上以促进神经突向外生长,血小板活化或细胞粘附。

 

细胞死亡的复杂性

HMGB1可用作与巨噬细胞,癌细胞和其他细胞中凋亡相关的DNA片段化的标记,但HMGB1在细胞凋亡中的作用是复杂的。 HMGB1已在中枢凋亡途径中被引用,并且癌细胞可在细胞凋亡期间释放HMGB1。另一方面,细胞外氧化的HMGB1可诱导癌细胞凋亡。细胞内HMGB1还可以响应许多刺激而阻止细胞凋亡。

 

一种宝贵的生物标志物,是众多疾病的有希望的目标

HMGB1与多种疾病和病症有关,但我们将只研究一些:败血症,癌症,中风和关节炎。脓毒症是一种严重的,危及生命的全身性炎症反应综合征,通常由微生物感染或炎症性创伤引起,其导致包括HMGB1在内的促炎细胞因子的释放。早期反应细胞因子达到峰值并在3-4小时后返回基线,这只为诊断提供了一个小窗口。另一方面,HMGB1是延迟反应细胞因子之一,可以从8h检测到,并且从16到32h达到平台水平,使其作为诊断标记物更有价值。

 

肿瘤抑制因子和致癌基因

 研究人员已经确定HMGB1在许多癌症中发挥着重要作用,包括乳腺癌,结肠癌,肺癌,前列腺癌,皮肤癌,宫颈癌,肾癌,胃癌,肝癌,胰腺癌,骨癌和血癌。

 

根据背景,位置和修饰水平,HMGB1在肿瘤发生和癌症治疗中充当肿瘤抑制因子和致癌因子。核HMGB1可以在肿瘤抑制中发挥关键作用,例如,通过与肿瘤抑制因子结合并且还作为染色质中的重要结构组分。 HMGB1的缺失导致基因组不稳定和端粒缩短,从而驱动肿瘤发生。 HMGB1还刺激自噬,这对于避免基因组不稳定和促进肿瘤发生的炎症非常重要。

 

HMGB1可以从细胞释放,例如在缺氧或其他刺激后,并且通过几种受体如RAGE和TLR4参与肿瘤细胞之间的通讯。该通信通过例如维持炎症和促进侵袭,转移和血管生成来促进肿瘤生长。因此抑制HMGB1释放和作用可阻断肿瘤生长和发育。

 

有助于抗癌治疗的敏感性和耐药性

根据抗癌疗法的类型,癌细胞死亡可以是免疫原性的或非免疫原性的。 许多因素决定了HMGB1在抗癌免疫反应中的作用,包括受体,死亡类型和氧化还原状态。 例如,HMGB1释放有助于抗癌免疫,但在细胞死亡期间释放可能导致免疫原性耐受。 化疗期间的释放增强了残余癌细胞以RAGE依赖性方式再生和转移的能力。 抑制HMGB1-RAGE途径可提高化疗的有效性。

 

另一方面,细胞内HMGB1可导致对抗癌疗法的抗性。 几种化疗药物可增加HMGB1的表达,抑制细胞凋亡和自噬,从而决定抗癌治疗中的细胞命运。 这使得HMGB1成为化疗耐药的新型治疗靶点。

 

1.案例研究:HMGB1中和治疗在中风中的前景

一项欧盟资助的项目CounterStroke旨在通过一种新方法治疗中风,该方法涉及使用Affibody分子在炎症过程早期中和HMGB1。

 

在中风期间,组织死亡释放HMGB1,并且在死亡组织周围形成称为半影的一圈炎症,炎性细胞浸润到CNS中。接下来是HMGB1的主动释放,它可以增强炎症过程,使HMGB1成为对抗中风的绝佳目标。负责该项目的瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的Helena Erlandsson Harris教授解释说,“炎症越多,结果越差,并且有报道称总HMGB1水平可能与病变的大小和临床结果相关。我们的项目旨在定义一种对HMGB1具有最佳中和作用的Affibody分子,随时可用于临床阶段。“

 

通过设计具有短半衰期的Affibody分子,或标记其与白蛋白结合以延长其半衰期,可以优雅地修整Affibody分子的处理窗口。使用中和Affibody分子治疗与目前的治疗相比具有若干优势,所述治疗包括物理移除血凝块或药理学溶栓,其必须在中风的四小时内并且仅在不是由出血引起时进行。相比之下,Affibody分子可用于治疗中风,无论其原因如何。 “你实际上可以在救护车上安装预先注射的注射器,并在怀疑中风后立即开始治疗。所以它可能是一种治疗溶栓的补充疗法,“Erlandsson Harris教授总结道。

 

2.案例研究:青少年关节炎和测量异构体的需要

Erlandsson Harris教授和她在卡罗林斯卡学院的研究小组也对研究积极释放的HMGB1在青少年特发性关节炎中的作用有浓厚的兴趣。 以每10万和每年15例的频率,这是儿童中最常见的慢性炎症。 早期工作表明,高水平的总HMGB1与年轻的疾病发病年龄相关。 在他们的最新研究中,他们发现HMGB1在慢性发炎的关节中被积极释放,释放涉及中性粒细胞,主要依赖于乙酰化。 这凸显了需要以更高的分辨率观察HMGB1,该分辨率检查由翻译后修饰产生的同种型。 Erlandsson Harris教授补充说:“我们的研究小组目前的目标是通过增加队列大小来支持HMGB1作为预后或诊断标记,以便我们可以将结果与临床标记物相关联。”

 

测量HMGB1的挑战

这些以及对HMGB1在疾病中所起作用的复杂作用的其他许多见解推动了HMGB1从繁琐的Western Blotting分析,通过节省时间的高通量ELISA,以及可以测量同种型的先进液相色谱/质谱。 我们将在本系列的第二篇文章中介绍这些方法。

作者:奥利弗施密特

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